目前，全世界有超过4.36亿糖尿病患者，预计到2045年，这一数字将达到7亿。 其中，2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病主要特征为胰岛素抵抗和持续高血糖。为了满足机体对胰岛素的需求，糖尿病患者必须每天摄取胰岛素以保持血糖的正常水平，否则血糖水平持续过高会引发一系列的并发症。

近年来，以间充质干细胞（MSCs）为代表的干细胞疗法为治疗糖尿病治疗提供了新的策略和希望。但是也存在局限性，糖尿病患者体内高血糖所产生的微环境压力显著抑制了MSCs在体内的存活时间从而最终影响其治疗效果。

  1、基础知识

2型糖尿病

2 型糖尿病（ Type 2 diabetes mellitus ，T2DM），通常是由过度肥胖、缺乏运动、不健康的饮食和家族遗传等因素造成的。当肝脏、肌肉和脂肪组织中的细胞对胰岛素的刺激不敏感，导致葡萄糖摄取失败时，胰岛素抵抗就出现了。

这时候，胰岛β细胞会通过增加胰岛素的产量来补偿胰岛素抵抗，最终导致胰岛β细胞衰竭，出现不可逆转的高血糖。长期暴露于慢性高血糖可抑制增殖和诱导胰岛 β 细胞凋亡，导致β细数量减少和功能障碍，如此恶性循环，糖尿病病情加重，诱发各种并发症。

 

 

间充质干细胞和Exendin-4

Exendin-4是一种GLP-1类似物，通过抑制细胞凋亡和促进细胞增殖来增强 β 细胞质量，从而增加胰岛素分泌量。尽管 Exendin-4 在调节血糖和胰岛素反应方面有所改善，但由于肾脏消除，其半衰期有限，容易被代谢掉。

研究证明，MSCs可以促进内源性胰岛素的产生并刺激 β 细胞的增殖，改善由2型糖尿病引起的高血糖、胰岛素抵抗。此外，MSCs的免疫调节能力对改善全身性炎症也起很重要的作用。但问题是，体内给药后

MSCs的增殖率和存活率很低。

在糖尿病治疗过程中，如果Exendin-4结合MSCs使用，或许会起到更好的治疗效果。如果用生物材料进行封装递送体内，那更是再好不过。  

2、基因修饰的MSCs遇到3D微载体

近日，清华大学医学院杜亚楠课题组研究团队报道了一项研究成果，对间充质干细胞进行基因（Exendin-4）修饰获得MSC-Ex-4，可提高自身在高糖下的存活并显著增强对2型糖尿病的治疗效果。使用3D微载体进行体内递送，实现小鼠皮下注射存活时间达一个月，增强糖尿病治疗效果达到两个月以上。这项研究发表在Science Advances上，题目如下: Exendin-4 gene modification and microscaffold encapsulation promote self-persistence and antidiabetic activity of MSCs

 

研究思路

1. 通过慢病毒转导系统构建Exendin-4基因修饰MSCs (MSC-Ex-4)

2. 多次系统性给药注射MSC-Ex-4可以显著改善小鼠2型糖尿病症状。

3. 通过注射3D明胶微支架辅助MSC-Ex-4，单次局部给药可实现长效治疗效果。

 

体外实验

高糖环境下的抗逆能力

 

体外实验证明，MSC-Ex-4在高糖环境下抗凋亡和抗衰老能力增强，细胞内AMPK信号通路被激活。同时MSC-Ex-4可促进胰岛细胞增殖和抑制凋亡，并通过分泌因子激活肝脏细胞PI3K-AKT信号通路。

 

动物实验

 

MSC-Ex-4 体内功能实验

 

动物实验表明，MSC-Ex-4明显缓解小鼠2型糖尿病症状。经MSC-Ex-4注射一周后，细胞在小鼠体内存活数量显著高于对照组，同时Exendin-4达峰时间显著延长。小鼠代谢表型显著改善。

3D微载体递送实验

3D微载体封装的MSC-Ex-4 体内功能实验

 

动物实验表明，利用3DTableTrix®微载体对MSC-Ex-4细胞进行包裹和体内递送，显著延长MSC-Ex-4在体内的存活时间且增强糖尿病治疗效果。MSC-Ex-4联合3D明胶微支架局部注射治疗，可延长MSC-Ex-4存活时间至一个月，治疗效果至两个月以上。

研究中使用的3D微载体是华龛生物的核心产品3D TableTrix®微载体，相关技术源于清华大学的科技成果转化，可作为干细胞生长的微环境辅助高效干细胞治疗。

明胶微载体和细胞用明胶微载片已获得2项国家药监局药用辅料资质 （CDE审批登记号：F20210000003、F20210000496）。其中细胞用明胶微载片（Gelatin Microcarrier Tablet for Cells）已获得美国FDA DMF药用辅料资质备案（DMF：35481）。

 

3、文末小结

MSCs被认为是治疗包括糖尿病在内的各种疾病最有前途的细胞类型之一。然而，静脉给药的MSCs由于肺部滞留和血液介导的炎症反应，不能在体内维持较长时间。同时，这些因素限制了细胞的存活和归巢，加速了免疫的清除，从而影响了MSCs在体内的寿命和治疗能力。

本研究证实MSC-Ex-4可以改善小鼠高血糖、高脂血症和胰岛素抵抗。不过，这项研究只是小鼠实验，期待课题组早日开展人体临床实验。本研究中可注射的3D明胶微支架 (GMs) 和MSC-Ex-4联合应用，为改善代谢功能障碍（包括糖尿病和MAFLD）以及并发症（如糖尿病足溃疡）提供了一条有希望的新途径。